本文在“药明康德”。
当奥莉安娜（Oriana Sousa）提出要接受免疫疗法治疗时，许多医生回绝了她。医生们说，她的癌症很特别，免疫疗法治不好。
医生们有充足的理由支持这个判断，但他们错了。这也让医生们开始反思，我们对免疫疗法的理解，或许在根源上就出现了偏差。
罕见的癌症
奥莉安娜是一名葡萄牙的心理学家，今年28岁。7年前，她发现身体出现了一些异样——几个月来，她不断感到疲惫和口渴，也出现了罕见的便秘与呕吐症状。当地的医生在检查后却告诉她，这不是什么严重的疾病，不要担心。
奥莉安娜一名当护士的亲戚听说了她的故事，并建议她换一名医生看看。在一次详尽的CT扫描后，新医生在她的腹部发现了巨大的肿块，需要立即进行手术切除和分析。奥莉安娜很快听到了分析结果——癌症。
▲20出头的奥莉安娜，生命之花出现了枯萎的迹象（图片来源：Pixabay）
不幸的是，奥莉安娜患上的是高钙血症小细胞卵巢癌，一种极为罕见和恶性的癌症。它一般早发于青年女性中，一旦病发，就极易发生进展，患者预后很差。由于这种疾病的罕见，大部分肿瘤医生一辈子都没见过一名患者。相应的，对于这种疾病，也没有标准的疗法。
为了控制癌症病情，奥莉安娜的医生尝试了各种手段。化疗、放疗、手术……每一次，癌症看似都得到了控制。每一次，肿瘤在不久后又卷土重来。
“我受够了，”奥莉安娜说：“我感觉完全失去了生活。”
免疫疗法
在高钙血症小细胞卵巢癌领域，纽约大学朗格尼医学中心妇科肿瘤学主任的Douglas Levine博士是全世界少有的专家之一。几年前，他的团队发现，这种癌症仅由单基因的突变所引起。这虽然在疾病的机理阐明上取得了突破，但并没有转化为可用的新疗法。
几年前，Levine博士在网上找到了一个病友群。在群里，来自世界各地，罹患同一种罕见疾病的患者们不断分享新闻与心得体会。表明自己的身份后，Levine博士也被邀请加入了这个封闭的小圈子。在那里，他惊讶地发现，不少患者要求接受免疫疗法的治疗。在他看来，成功的机会微乎其微。
（图片来源：123RF）
诚然，近年来癌症免疫疗法的兴起，让我们看到了它的巨大潜力——这种创新疗法本质在于肿瘤细胞往往有着大量异常突变，在免疫系统看来属于异物。然而，肿瘤细胞表面上的一些分子却有“伪装”的作用，让免疫细胞手下留情，网开一面。癌症免疫疗法则有望扯下这些“伪装”，使免疫细胞重新对肿瘤发起攻击。
在肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等有着大量突变的癌症类型里，癌症免疫疗法取得了极好的进展。相反，在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、以及卵巢癌等突变较少的癌症里，免疫疗法的作用就相当有限。大量临床结果无不印证了我们对于免疫疗法机理的认识。
▲癌症免疫疗法的缓解率，和体细胞内的突变数呈正相关
（图片来源：《The New England Journal of Medicine》）
没有医生相信由单基因突变导致的高钙血症小细胞卵巢癌能被免疫疗法治愈。“在大部分癌症中，免疫疗法的效果和突变的数目成正相关。”约翰霍普金斯大学医学院癌症免疫疗法研究所主任Drew Pardoll博士评论道。至于高钙血症小细胞卵巢癌，它看起来太无害了，免疫系统不会对它感兴趣的。
奇迹带来的思考
有些癌症专家指出，也有一些突变较少的癌症，最终被免疫疗法治愈的特例。譬如一种叫做梅克尔细胞肉瘤的罕见皮肤癌，就能对免疫疗法产生很好的响应。去年获批的PD-L1抑制剂Bavencio（avelumab），其适应症就是这种皮肤癌。目前，这种癌症的病因尚未明确，但一种病毒可能在其中扮演了关键作用。许多研究人员们简单地推断，或许是因为病毒吸引了免疫系统的注意力，才恰好让免疫疗法生效。
可是，万一这不是答案的全部呢？
2015年，奥莉安娜说服她的医生，让她接受免疫疗法Opdivo（nivolumab）的治疗。出乎大部分人的意料，奥莉安娜的肿瘤迅速缩小。随着治疗的进行，有一天，医生甚至看不到了疾病的痕迹。从表面上看，她的卵巢癌被治好了！
“下班后，我通常会去健身房运动，”恢复了正常生活的奥莉安娜说道：“身边的人都不知道我曾经历过的一切，他们无法想象我竟然是一名癌症患者。”
奥莉安娜的生命奇迹，给研究者们留下了一道难题。没有人知道是什么让免疫疗法生了效。
▲肿瘤微环境也许能告诉我们答案
（图片来源：《Journal of the National Cancer Institute》，Open Access）
我们唯一确定的，就是在肿瘤样本中，病理学家们发现了白细胞。这看起来是免疫系统想要攻击肿瘤的先兆。现在，Pardoll博士等研究人员们正在计划启动临床试验，寻找让免疫疗法生效的关键。按计划，他们将招募各种癌症患者，而不考虑他们的癌症类型。之后，研究人员们会分析患者的病理学切片。如果白细胞正在向肿瘤进军，他们就会给患者施用免疫疗法，观察药物能否让白细胞得到进一步的激活。
▲免疫疗法专家Padmanee Sharma博士希望能找到新的发现
（图片来源：MD安德森癌症中心）
“这个临床试验欢迎所有患者，”免疫疗法专家、MD安德森癌症中心的Padmanee Sharma博士说道：“如果我们从中能得到什么洞见，它将来自于我们的免疫系统，而并非仅仅是癌症类型本身。”
诚然，这就像是在黑暗中漫无目的地投出一把飞刀。但有时，飞刀会命中靶心。
“奇迹真的会发生。” 奥莉安娜说道。
参考资料：
[1] Doctors Said Immunotherapy Would Not Cure Her Cancer. They Were Wrong.
[2] Immune-Active Microenvironment in Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type: Rationale for Immune Checkpoint Blockade
[3] Merkel cell carcinoma – 梅奥诊所