韦瑞德说明书

药品名称通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯商品名称：韦瑞德英文名称：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets汉语拼音：Fu Ma Suan Ti Nuo Fu Wei Er Bi Fu Zhi Pian韦瑞德成份本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为：9-((R)-2-((双(((异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤 富马酸盐（1:1）。化学结构式：分子式：C19H30N5O10.C4H4O4分子量：635.52性状本品为白色杏仁状薄膜衣片，一面上刻有GILEAD，下面刻有4331，除去包衣后显白色。韦瑞德功能主治富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV-1感染。关于使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HIV-1感染的附加重要信息：富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与TRUVADA或ATRIPLA合用。规格富马酸替诺福韦二吡呋酯为片剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯每片含300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯（相当于245mg富马酸替诺福韦二吡呋酯）。在本说明书中，所有剂量都是以富马酸替诺福韦二吡呋酯标示，除非另有说明。韦瑞德用法用量富马酸替诺福韦二吡呋酯每片300mg，每天一次，每次一片，口服，可空腹或与食物同时说明。研究902和907表型分析：在参与这两项对照试验的接受过治疗的患者中，在基线表型（N=100）方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答。在这些研究中，患者基线HIV-1表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之前存在相关性。表14按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了HIV-1 RNA的应答。动物毒理学在毒理学研究中，以大于或等于6倍的人体暴露水平（以AUC值为参照）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬种，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。在4种动物中发现肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高2-20倍的暴露水平（根据AUC）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。致癌，致突变，生殖毒性在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期口服致癌性研究，暴露了水平最高大约为人体HIV感染治疗剂量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。在雌性小鼠 的高剂量水平下，暴露水平比人高16倍时肝脏腺瘤增加。大鼠中，在最高暴露水平是人治疗剂量5倍时，研究没有发现致癌性结果。富马酸替诺福韦二吡呋酯是体外小鼠淋巴检验中能导致基因突变，在体外细菌致突变性检验（Ames检验）中结果为阴性。在一项体内小鼠微核分析中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，对雄性大鼠在交配前给予持续28天药物和对雌性大鼠交配前到妊娠第7天给予持续15天的药物，结果表明富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均无影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。药代动力学在健康志愿者盒HIV-1感染者中评论了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。吸收：富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，替诺福韦的口服生物利用度大约为25%。在空腹状态下，HIV-1感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小时内达到Cmax。Cmax和AUC分别是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间时，替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系，不受重复给药的影响。食物对口服吸收的影响：在进食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40%-50%的脂肪）后，口服给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞约增加40%，Cmax约增加14%。然而当富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时，与空腹给药相比，对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦达到Cmax的时间延迟了大约1小时。不控制食物的成分，在进食状态下，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg每天一次，多次给药后替诺福韦的Cmax和AUC分别是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。分布：在替诺福韦浓度范围0.01-25μg/m之间，其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于0.7%和7.2%。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后，稳态分布容积分别是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。代谢和清除：体外研究表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。替诺福韦静脉注射给药后72小时内，在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦的终末半衰期大约为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg每天一次多次给药后（进食状态下），24小时内在尿液中可回收给药剂量的30%±10%。替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。特殊人群种族：目前除了白种人以外，没有足够的种族盒民族数据能够充分判断这些人群之间可能存在的药代动力学差异。儿童或老年人：再儿童（<18岁）或老年人（>65岁）中没有进行药代动力学研究。肝功能损害患者：在中度到重度肝功能损害的非HIV感染患者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg单次给药后，对替诺福韦的药代动力学惊醒了研究。与没有肝功能损害的患者相比，肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变。在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。肾功能损害的患者：肾功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学发生改变（参见"警告：肾功能损害"）。在肌酐清除率<50mL/分钟或者晚期肾病（ESRD）要求渗析的患者中，替诺福韦的Cmax和AUC0-∞增加（表15）。建议在肌酐清除率<50mL/分钟的患者中或在患晚期肾病要求透析的患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期（参见"用法用量"）。替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10%。贮藏密封、30℃一下干燥保存包装富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的包装包括一个高密度聚乙烯（HDPE）瓶，一个防儿童旋开的衬有感应密封的铝箔垫片聚丙烯线盖，硅胶干燥剂以及聚酯纤维包装材料。每个HDPE瓶内装30粒药片。如果瓶盖上的封条损坏或丢失，请不要服用。有效期36个月执行标准进口注册标准：JX20080009批准文号进口药品注册证号：H20080319